Effekt von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren auf die ANCA-vermittelte Aktivierung neutrophiler Granulozyten


Auto-Antikörper gegen zytoplasmatische Bestandteile neutrophiler Granulozyten (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies, ANCA) können polymorphkernige neutrophile Granulozyten (PMN) und Monozyten in vitro aktivieren. Hierfür werden die Zellen mit subaktivierenden Konzentrationen von TNFa vorinkubiert (Priming), um eine Translokation von ANCA-Ziel-Antigenen auf die Zelloberfläche zu bewirken. ANCA binden an die präsentierten Ziel-Antigene und aktivieren die PMN. In diesem Projekt werden die intrazellulären Mechanismen des TNFa-vermittelten Primings und der ANCA-vermittelten Bildung von Sauerstoffradikalen analysiert und es wird die Hypothese getestet, daß HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die ANCA-vermittelte Generation von Sauerstoffradikalen hemmen. Die diesem Effekt zugrunde liegenden intrazellulären Signaltransduktionsereignisse sollen charakterisiert werden. Hieraus können neue, nicht immunosuppressive Therapieansätze zur Kontrolle der vaskulären Entzündungsreaktion bei ANCA-vermittelten systemischen Vaskulitiden resultieren
Projektleitung:

Univ. Prof. Dr. Ralph Kettritz
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Hypertensiologie CBB
Tel. 450-540281
Fax 450-540984
kettritz@charite.de
Weitere Projektmitglieder:

Dr. Mira Choi
Laufzeit:

01/2002 - 12/2010
Fördereinrichtung:

Spende
Publikationen:

Falk RJ, Terrell RS, Charles LA, Jennette JC: Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:4115-9 Kettritz R, Jennette JC, Falk RJ: Crosslinking of ANCA-antigens stimulates superoxide release by human neutrophils. J Am Soc Nephrol 1997;8: 386-94 Yokota T, Utsunomiya K, Murakawa Y, Kurata H, Tajima N: Mechanism of preventive effect of HMG-CoA reductase inhibitor on diabetic nephropathy. Kidney Int 56 Suppl 71: S178-81, 1999 Dunzendorfer S, Rothbucher D, Schratzberger P, Reinisch N, Kahler CM, Wiedermann CJ: Mevalonate-dependent inhibition of transendothelial migration and chemotaxis of human peripheral blood neutrophils by pravastatin. Circ Res 1997;81:963-9 Rosenson RS, Tangney CC, Casey LC: Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin [letter]. Lancet 1999;353:983-4