Differenzierung und Identifizierung von Zelltodfaktoren in Maus-Mutanten mit multipler Neurodegeneration.


Die Aktivierung der ubiquitären Enzym-Kaskaden der Caspase-Familie kann durch eine Vielzahl intrinsischer und extrinsischer Signale erfolgen und führt zum "geordneten" Zelltod - der Apoptose. Der Nachweis aktivierter Faktoren dieser Kaskaden bei neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen, indiziert eine Beteiligung apoptotischer Mechanismen am Zelltod in diesen Erkrankungen. Dennoch beeinflusst eine Blockade dieser Faktoren selbst bei Krankheiten mit nahezu lückenlos aufgeklärter Signalkaskade (z.B. M. Parkinson), den Zelluntergang nur unwesentlich. Dieser therapeutischen Ineffektivität liegt vermutlich eine parallele Aktivierung alternativer Zelltodkaskaden zugrunde. Durch diese Redundanz kann eine Störung, die identisch auf mehrere Zellpopulationen einwirkt, zur Aktivierung verschiedener Kaskaden in den unterschiedlichen Populationen führen. In den Maus-Mutanten weaver und Lurcher wirken jeweils identische Störungen auf verschiedenartige Neuronenpopulationen. Einzelne Basenpaarsubstitutionen in einem K+-Kanal- bzw. Glutamat-Rezeptor-Gen erzeugen eine chronische Depolarisation und die nachfolgende Degeneration von Neuronen im Kleinhirn, im Hirnstamm und in der Substantia nigra. Das Projekt beabsichtigt durch Identifikation von Intermediärfaktoren und Einsatz neuer Zelltodmarker, Gemeinsamkeiten und Unterschiede in den Zelltod-Signalkaskaden der verschiedenen Neuronenpopulationen in diesen Mutanten im funktionellen und topographischen Kontext zu untersuchen.
Projektleitung:

Dr. Jörg Bäurle
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Institut für Physiologie CBF
Tel. 8445 1675
Fax 8445 1602
joerg.baeurle@charite.de
Weitere Projektmitglieder:

Dr. Sabine Frischmuth, Heidi Wolynski
Laufzeit:

01/2005- 12/2005
Fördereinrichtung:

Universitäre Forschungsförderung Charité
Publikationen:

Zuo, J., DeJager, P.L., Takahashi, K.A., Jiang, W., Linden, D.J., Heintz, N. (1997): Neurodegeneration in Lurcher mice caused by mutation in 2 glutamate receptor gene. Nature 288, 769-733. Mattson, M.P. (2000): Apoptosis in neurodegenerative disorders. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 1, 120-129. RADNIKOW, G., TITZ, S., MADES, S., BÄURLE, J., MISGELD, U. (2001) Impaired GABAB receptor-mediated inhibition in pars compacta neurons of the weaver substantia nigra. Neurosci. Lett. 299:81-84. GRÜSSER-CORNEHLS, U., BÄURLE, J. (2001) Mutant mice as a model for cerebellar ataxia. Prog. Neurobiol. 63:489-540. BÄURLE, J., FRISCHMUTH, S., KRANDA, K. (2004) TRAIL-related death receptors in normal, Lurcher and weaver mutant mouse brain. Neurosci. Lett. 372/1-2:46-51.